Un nuevo jugador en la respuesta al estrés

Un equipo de trabajo del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Instituto Partner de la Sociedad Max Planck), en colaboración con investigadores del Departamento de Investigación Translacional en Psiquiatría del Max Planck Institute of Psychiatry, Alemania, descubrió una nueva fuente desconocida de un ‘segundo mensajero’ en la respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH, o corticotropin releasin hormone, en inglés) de las células del hipocampo –estructura cerebral relacionada con el aprendizaje y la memoria- y que ocurre una vez que el receptor es internalizado, es decir que viaja desde la membrana de la célula hacia su citoplasma.

El estudio, publicado y destacado por la revista Journal of Cell Biology, se realizó, mediante técnicas modernas que miden respuestas fisiológicas en función del tiempo-espacio, en células del hipocampo. En ellas evaluaron la respuesta fisiológica a la hormona, que se libera en la misma hipófisis, y encontraron por primera vez que la proteína adenil ciclasa soluble (sAC por su sigla en inglés) genera el segundo mensajero AMPc (adenosina monofosfato cíclico) y lo hace “en olas de señalización secundarias que ocurren dentro de la célula y no en la membrana, que es donde se produce la activación primaria o inicial”, explica Susana Silberstein, investigadora independiente del CONICET en el IBioBA y directora del trabajo.

La comunicación entre células funciona, en líneas generales, mediante moléculas que llevan ‘órdenes’ para que otra célula produzca, o deje de producir, un efecto biológico. Para que las hormonas cumplan su función deben llegar desde las glándulas que la producen hacia las células en las que ejercen su acción –liberar glucosa, liberar otra hormona, captar iones, etc., dependiendo de a qué célula se dirija y qué función cumpla esa hormona-.

Cuando llega a destino interactúa con una estructura llamada receptor, que puede estar en la membrana o en el interior de la célula, y genera otras moléculas llamadas ‘segundos mensajeros’ que actúan como intermedarias para que se produzca, por una vía compleja, el efecto biológico buscado.

“Hay una primera ola de señalización cuando el receptor en la membrana es estimulado por el ligando específico –en este caso CRH-, que es la que se conocía clásicamente. Lo que estamos describiendo en este trabajo es que una vez que el complejo ligando-receptor ingresa a la célula, entre 5 y 30 minutos después, se sigue generando AMPc a través de esta fuente atípica”, amplía Carolina Inda, becaria doctoral del CONICET en el IBioBA y principal autora del trabajo.

“No importa sólo cuál es la molécula que está participando en la respuesta, sino dónde y cuándo se produce. Y esto tiene implicancias diferentes de acuerdo a los otros jugadores que están en cercanía espacial y de tiempo, y produce entonces respuestas diferentes”, apunta Silberstein.

La importancia del tiempo y el entorno

En los estudios en la hipófisis y de respuesta de la CRH usualmente se mide la expresión del gen de la proopiomelanocortina (POMC), una proteína que da origen a otras proteínas, entre ellas varias hormonas. El grupo de trabajo se dedicó a evaluar distintas reacciones fisiológicas en células provenientes de esta glándula y descubrieron que también aquí importa la acción de la sAC. “Nosotros vemos que para que la expresión de este gen POMC sea normal es necesario que la adenilil ciclasa soluble esté presente armando AMPc, no alcanza con las fuentes tradicionales de AMPc”, afirma Silberstein.

Las científicas confían en que este tipo de acción y oleadas de segundos mensajeros mediante la sAC –esta nueva fuente de segundo mensajero- intervenga en otros sistemas de comunicación inter e intracelular, pero, amplía Silberstein, “es la primera vez que se la describe como único y necesario elemento para que haya formación de AMPc desde este lugar de la célula”.

“Esto evidencia que existe una restricción temporoespacial en la acción de la adenilil ciclasa soluble, la pregunta es ¿por qué importa el origen del AMPc? Las evidencias marcan que depende cuál sea la fuente el AMPc cumple diferentes funciones, por más que sea la misma molécula”, confía Inda.

Con estas nuevas tecnologías aplicadas en este trabajo se produce un cambio que, explica Silberstein, permite seguir de manera dinámica los procesos y agregar la tercer dimensión, la del tiempo, para evaluar procesos de activación de distintas vías de señalización. “Esto nos permite ubicar en un momento dado determinada respuesta: ‘el nucleótido este momento tiene esta acción, y luego en este otro momento produce algo distinto”.

Este nuevo enfoque es necesario y muy útil para estudiar la posibilidad de que surja una terapia o una nueva manera de intervenir el eje hormonal del estrés, en este caso, o en cualquier otro proceso donde se demuestre este tipo de acción. “Si la respuesta desde el interior es diferente a la de superficie [de la membrana], se podría de alguna manera maniobrar la actividad del receptor y diseñar fármacos que guiaran la anulación de una sin afectar la otra. Tener un apagado selectivo del receptor, en resumen”, concluye Silberstein.

Por María Bocconi
Sobre investigación:
Carolina Inda. Becaria doctoral. IBioBA.
Paula Dos Santos Claro. Becaria doctoral. IBioBA.
Juan José Bonfiglio. IBioBA.
Sergio Ariel Senin. Técnico asistente. IBioBA.
Giuseppina Maccarrone. Max Planck Institute of Psychiatry, Alemania.
Christoph W. Turck. Max Planck Institute of Psychiatry, Alemania.
Susana Silbertein. Investigadora independiente. IBioBA.